Нова молекула пригнітила AR-залежний рак простати в доклінічних моделях
Дослідники описали DALTAC-1 — молекулу, що пригнічує AR-залежні моделі раку простати через зміну взаємодії білків AR і p300/CBP.
Дослідники розробили молекулу DALTAC-1, яка перебудовує взаємодію андрогенного рецептора AR з білками p300/CBP і пригнічує ріст AR-позитивних клітин раку простати. У роботі, опублікованій Nature, повідомляється, що сполука також спричиняла регресію пухлин у доклінічних дослідженнях без явної токсичності.
AR є одним із ключових чинників метастатичного кастраційно-резистентного раку простати. Його активність залежить від утворення транскрипційних комплексів на ділянках ДНК, що регулюють роботу генів. Білки p300 і CBP підтримують ці комплекси та пов’язані з активацією генів у пухлинах простати.
Як працює DALTAC-1
DALTAC-1 належить до класу DALTAC — химерних молекул, призначених для зміни взаємодії доменів білків, які зазвичай вже є фізіологічними партнерами. Сполука одночасно зв’язується з лігандзв’язувальним доменом AR та бромодоменом p300/CBP. Так вона формує нестандартний комплекс AR–p300 і змінює залучення цих білків до регуляції транскрипції.
Експерименти з очищеними білками, клітинними тестами та мас-спектрометрією підтвердили, що DALTAC-1 посилює асоціацію AR із p300/CBP. Дослідники також показали, що для ефекту необхідне зв’язування молекули з обома мішенями: аналоги зі зниженою здатністю зв’язувати AR або p300/CBP діяли значно слабше.
Результати в клітинних моделях
У лініях AR-позитивного раку простати LNCaP і 22Rv1 DALTAC-1 продемонструвала високу активність. Для LNCaP напівмаксимальна інгібувальна концентрація становила 0,26 нМ, а для 22Rv1 — 1,0 нМ. Автори порівнювали сполуку з окремим або комбінованим блокуванням AR та p300/CBP, а також із деградером p300/CBP CBPD-409. DALTAC-1 була зіставною або ефективнішою в протестованих AR-позитивних моделях.
На відміну від деградера CBPD-409, нова молекула не знижувала кількість білків p300/CBP. Натомість вона швидко пригнічувала окремі ацетильні мітки гістонів, зокрема H2BNTac, пов’язані з активними енхансерами в раку простати. Сполука також зберігала активність у моделях із високим рівнем варіанта AR-V7, хоча формування комплексу з p300 потребувало повнорозмірного AR із лігандзв’язувальним доменом.
Автори зазначають, що DALTAC-1 вибірково пригнічувала AR-позитивні клітини раку простати в ширшій панелі клітинних ліній, тоді як CBPD-409 діяв на клітини різного походження. Дослідження описує доклінічну стратегію, а не результати лікування людей.
