Створено селективний агоніст рецептора IL-10 для мієлоїдних клітин

Дослідники створили агоніст рецептора інтерлейкіну-10, який у лабораторних дослідах пригнічував запальні реакції мієлоїдних клітин, не активуючи Т- і В-лімфоцити. Про роботу повідомляє Nature. Молекулу назвали мієлоїдно-селективним агоністом рецептора IL-10, або msIL-10R agonist.

IL-10 є протизапальним цитокіном, важливим для підтримання імунної толерантності. Водночас його терапевтичне застосування обмежене подвійною дією: він може пригнічувати запалення в макрофагах і дендритних клітинах, але у вищих концентраціях активувати Т-клітини. Ранні клінічні дослідження IL-10 при хворобі Крона та псоріазі виявили вузьке терапевтичне вікно, зокрема через анемію і тромбоцитопенію, пов'язані з небажаною активацією Т- і В-клітин.

Різна залежність клітин від TYK2

Автори встановили, що для сигналізації IL-10 у моноцитах і макрофагах білок тирозинкіназа 2, або TYK2, не є критично необхідним для придушення продукції запальних TNF та IL-6. Натомість у CD8+ Т-клітинах пригнічення або видалення TYK2 повністю блокувало посилення вироблення гранзиму B та інтерферону-гамма у відповідь на IL-10.

Дослідники також перевірили модифікований мономер IL-10, який активує лише один комплекс рецепторів. Він забезпечував приблизно половину максимальної фосфориляції STAT3 у моноцитах і зберігав здатність пригнічувати TNF, проте не стимулював фосфориляцію STAT3, гранзим B або інтерферон-гамма в Т-клітинах. Це вказало, що мієлоїдні клітини здатні реагувати на слабший сигнал, тоді як Т-клітинам потрібна сильніша активація.

Нанотіла замість природного цитокіну

Для пошуку точнішого активатора рецептора команда імунізувала альпак позаклітинними ділянками двох субодиниць рецептора IL-10 та отримала однодоменні антитіла — нанотіла. Під час скринінгу 882 комбінацій дослідники відібрали конструкцію з двома нанотілами, приєднаними до Fc-основи. Вона зв'язується з IL-10Rα та IL-10Rβ і формує msIL-10R agonist.

У зразках мононуклеарних клітин периферичної крові людини ця молекула пригнічувала індуковане ліпополісахаридом утворення TNF та IL-6: значення IC50 становили 2,1 пМ і 6,9 пМ відповідно. Водночас автори не зафіксували істотного посилення продукції інтерферону-гамма чи гранзиму B у Т-клітинах, а також проліферації В-клітин.

Аналіз РНК показав, що в мононуклеарних клітинах новий агоніст запускав протизапальну програму, подібну до IL-10, зокрема пригнічував гени CSF3, IL6 і PTGES. У культурах активованих CD8+ Т-клітин молекула не спричинила статистично значущих змін експресії генів, тоді як IL-10 та IL-10–Fc активували гени, пов'язані з цитотоксичною функцією Т-клітин, зокрема GZMB і BCL6.