NRF2 виявили ключовим регулятором активації запалення в макрофагах
Дослідження показало, що білок NRF2 і м’якість тканин регулюють активацію інфламасоми NLRP3 у макрофагах.
Дослідники встановили, що білок NRF2 працює як чутливий до механічних властивостей тканин регулятор активації інфламасоми NLRP3 у макрофагах. Як повідомляє Nature, м’якість позаклітинного матриксу визначала, чи зможуть ці імунні клітини вивільняти активну форму цитокіну IL-1β у відповідь лише на бактеріальний ліпополісахарид.
Інфламасома NLRP3 є клітинним комплексом, що бере участь у запальній відповіді на інфекції та ушкодження. Її активація запускає роботу каспази-1, дозрівання IL-1β і процес піроптозу. У лабораторних умовах для активації NLRP3 зазвичай потрібні два сигнали, однак у мишей сам ліпополісахарид міг швидко запускати цей шлях.
Вплив жорсткості середовища
У дослідах на мишах після внутрішньочеревного введення ліпополісахариду рівень IL-1β у сироватці зростав упродовж трьох годин. Виснаження популяції перитонеальних макрофагів майже усувало таку відповідь. Водночас ізольовані макрофаги на звичайних пластикових чашках не виробляли IL-1β у відповідь на ліпополісахарид.
Автори пов’язали різницю з жорсткістю поверхні для культивування клітин. Нормальні тканини мають жорсткість від 1 до 10 кілопаскалів, тоді як пластикова чашка — близько 3 000 000 кілопаскалів. На поверхні, що імітувала м’які тканини з жорсткістю 2 кілопаскалі, макрофаги мишей вивільняли активний IL-1β після стимуляції лише ліпополісахаридом. Зі збільшенням жорсткості цей ефект зменшувався.
Аналогічний результат отримали з макрофагами, отриманими з моноцитів людини. Вивільнення активного IL-1β на м’якому матриксі блокував інгібітор NLRP3 MCC950, що вказало на залежність процесу від цієї інфламасоми.
Роль білка NRF2
Для адаптації до властивостей матриксу макрофагам була потрібна тривала взаємодія з поверхнею через інтегрини: після 16 годин на м’якому середовищі клітини реагували на ліпополісахарид вивільненням IL-1β, тоді як після двох годин — ні. Аналіз РНК показав, що на м’якому матриксі активувався шлях стресової відповіді, пов’язаний із NRF2.
У клітинах на м’яких поверхнях дослідники зафіксували найбільшу кількість NRF2 у ядрі та підвищену експресію генів-мішеней цього білка. У макрофагах мишей без гена Nfe2l2, який кодує NRF2, вивільнення IL-1β після стимуляції ліпополісахаридом було знижене, хоча утворення попередника цитокіну не порушувалося. У таких самих мишей після введення ліпополісахариду також виявили нижчий рівень IL-1β у сироватці, тоді як накопичення TNF не змінилося.
